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La telomerasa: el camino hacia la inmortalidad

MANUEL FLORES LARA
DIPLOMADO EN FISIOTERAPIA POR LA ESCUELA UNIVERSITARIA DE CIENCIAS DE LA SALUD DE GRANADA

INDICE:

  • Introducción
  • Metodología
  • Análisis e integración de la información
  • Conclusiones
  • Referencias bibliográficas

1 - INTRODUCCIÓN

Dijo Unamuno que todos los seres humanos sentimos un “ansia de no morir”, un “hambre de inmortalidad”, un “anhelo de eternidad”. Las religiones siempre han intentado aliviar esta inquietud, ofreciendo a sus fieles la posibilidad de derrotar la muerte, de renacer en otro mundo, de poder descansar eternamente en algún paraíso donde no exista el dolor, la miseria y la angustia.

Desde una perspectiva menos metafísica, más científicos están intentando descubrir algo que nos permita disfrutar de una inmortalidad terrenal, una prolongación indefinida de la vida humana. El objetivo de estos ambiciosos investigadores es, encontrar alguna manera de impedir ese inevitable deterioro progresivo al que todos estamos predispuestos, el envejecimiento. Las mayores esperanzas provienen del campo de la genética, porque muchos científicos consideran que las claves del envejecimiento se encuentran en el ADN.

En pacientes aquejados de progeria, el síndrome de envejecimiento prematuro, se observó que presentan un acortamiento significativo de los telómeros. Este hallazgo ha llevado a la hipótesis de que el tamaño de los telómeros sirve como reloj biológico que regula el tiempo de vida de las células normales, siendo pieza fundamental para entender el envejecimiento prematuro. (1)

Los objetivos del presente trabajo son:

    • Realizar una revisión bibliográfica sobre telómeros y telomerasa.
    • Poner de manifiesto la relevancia de éstos en el envejecimiento y cáncer.
    • Debatir sobre el tema de la inmortalidad.

2 - METODOLOGÍA

Para elaborar este trabajo se ha realizado una revisión bibliográfica sobre los telómeros y la telomerasa y su importancia en procesos humanos tales como el envejecimiento y el cáncer, con el fin profundizar más en la materia. En la búsqueda bibliográfica se ha utilizado la base de datos internacional Medline a través de Pubmed, introduciendo como palabras clave “telomere, telomerase, ageing and cancer”.

De algunos de los artículos utilizados, se ha derivado una búsqueda en cascada, es decir, algunas de las referencias que se han utilizado proceden de las recogidas en los artículos buscados según el sistema explicado anteriormente, lo que ha permitido que éstas sean más exhaustivas.

También se ha realizado una búsqueda en Internet utilizando el buscador Google Scholar con las palabras clave “telómeros+telomerasa+envejecimiento+cáncer”.

3 - ANÁLISIS E INTEGRACIÓN DE LA INFORMACIÓN

Los telómeros fueron identificados por H.J. Muller durante la década de los años 30. (2)

Los telómeros humanos están formados por secuencias repetitivas de 6 nucleótidos del tipo (TTAGGG)n. En el telómero pueden identificarse tres regiones que se asocian a proteínas específicas, las que a su vez interaccionan con otras proteínas implicadas en la maquinaria de reparación: una porción distal, formada por un extremo 3´ de ADN de cadena simple rico en guanina; una región intermedia de cadena doble no nucleosomal inmediatamente adyacente a la anterior; y una región proximal con nucleosomas de disposición irregular. El extremo distal del complejo telomérico adopta una conformación particular en forma de bucle en t cuya estabilización está dada por los denominados factores de unión a las repeticiones teloméricas (telomérica repeat binding factors: TRF1 y TRF2).

Debido a la incapacidad de las ADN polimerasas para replicar en forma completa el extremo 5´ de la cadena de ADN, los telómeros sufren un acortamiento de entre 50 y 200 pares de bases en cada división. Este acortamiento telomérico opera como un reloj mitótico que regula el potencial proliferativo celular y, alcanzando un cierto nivel crítico de longitud, predispone a asociaciones teloméricas (tas) e inestabilidad cromosómica verificables en células transformadas y en desórdenes genéticos.

La síntesis de novo de secuencias teloméricas como resultado de la acción de la telomerasa es el mecanismo prevalente de mantenimiento de la longitud de los telómeros. (3)

La telomerasa es un complejo enzimático formado por una subunidad catalítica denominada hTERT con actividad transcriptasa inversa, y un componente de ARN denominado hTERC. Dicha enzima permite mantener la longitud de los telómeros a través de las sucesivas replicaciones celulares, las cuales tienen lugar en a fase S del ciclo celular. (4)

Los mecanismos que producen las tas son aún desconocidos pero podrían estar asociados a fallas de la actividad de la enzima telomerasa. Dicha enzima estaría reprimida en el tejido somático normal, a excepción de las células germinales y progenitoras hematopoyéticas, y se reactivaría en el cáncer para mantener la proliferación y el desarrollo de las células tumorales, sugiriendo un rol importante de la reducción telomérica y de la actividad de la telomerasa en la carcinogénesis.

Se ha sugerido que los telómeros que llegan a una longitud mínima crítica no son capaces de reclutar la proteína TRF2, dando como resultado fusiones entre los extremos de los cromosomas.

Existen distintas evidencias que indicarían que el acortamiento telomérico durante el envejecimiento de células somáticas normales in vitro jugaría un rol causal en la senescencia celular. Una longitud telomérica crítica estaría asociada con un bloqueo en la replicación característico de las células senescentes.

El ADN telomérico protege a los extremos de los cromosomas de eventos de recombinación y su longitud serviría como un “reloj mitótico”, el cual permite la salida del ciclo celular cuando los telómeros llegan a ser suficientemente cortos. La longitud de éstos, en condiciones fisiológicamente normales, declina con las sucesivas divisiones celulares llegando progresivamente a un estadio de reducción crítica característico del proceso de senescencia.

En células somáticas en activa división, los telómeros pueden llegar a un acortamiento tal que cese la capacidad proliferativa por disminución de la longitud telomérica a niveles críticos (aproximadamente 2,5 Kb), situación definida como punto límite de Hayflick.

Al presente se han postulado dos teorías que explicarían la capacidad replicativa limitada de células de mamíferos:

  1. Acumulación gradual de mutaciones.
  1. Existencia de un reloj molecular que controle el número de divisiones celulares, siendo ésta última la más aceptada.

Como resultado del acortamiento telomérico, se produciría una desrepresión de genes regulatorios del crecimiento en regiones subteloméricas, situación que protegería a la célula de la inestabilidad genómica. (5)

Las líneas celulares inmortalizadas y la mayor parte de los cánceres humanos exhiben actividad de telomerasa. Esta enzima, presente en los tejidos en desarrollo y en las células germinales, está ausente o muy débilmente activa en la mayor parte e las células somáticas adultas. Se ha detectado su actividad en células endometriales, capa basal de la epidermis y sistema hematopoyético.

Se ha visto que algunos tumores y líneas celulares inmortalizadas mantienen la longitud de sus telómeros en ausencia de actividad de telomerasa por un mecanismo denominado alargamiento alternativo de los telómeros (alternative lengthening of telomeres: ALT), que posibilita la proliferación celular a largo plazo.

Las células normales poseen sistemas represores de la actividad ALT y se ha sugerido recientemente que el sistema de reparación de apareamientos erróneos (MMR) podría jugar un rol inhibitorio de ALT.

Los conocimientos actuales sugieren fuertemente que la inactividad del sistema MMR provoca además aumento de la sobrevida celular por activación del mecanismo ALT, induciendo inmortalización y transformación maligna.

La presencia de telómeros anormalmente cortos se correlaciona con una mayor sensibilidad del organismo a las radiaciones ionizantes (RI) y se ha sugerido recientemente del mismo modo, que la integridad de la función telomérica es capaz de condicionar la radiosensibilidad.

Numerosos hallazgos recientes señalan que p53 y telomerasa operan de forma antagónica en la regulación de la muerte celular apoptótica.

La telomerasa debe estar inhibida para que la proteína p53 pueda ejecutar el programa de muerte celular y de hecho se ha visto que las células tumorales que exhiben alta actividad de telomerasa son resistentes a la apoptosis.

La decisión final acerca del bloqueo del ciclo celular y reparación o el disparo de apoptosis está condicionada por la magnitud y la duración del estímulo genotóxico.

Al estabilizar los extremos cromosómicos la telomerasa puede promover la proliferación celular y suprimir las señales que conducen al bloqueo del ciclo celular y a la apoptosis, de tal modo que las células adquieren la condición de inmortalidad característica del cáncer. (3)

En la estructura de los telómeros predomina la zona de repeticiones en la doble hebra y solamente el extremo terminal presenta la estructura monofibrilar. Aunque la telomerasa es necesaria para mantener la longitud de los telómeros, esta enzima sólo alarga la hebra G. La replicación de la hebra C debe hacerse por el sistema convencional de las polimerasas.

La replicación de los telómeros es sólo necesaria para compensar la pequeña y lenta pérdida de ADN que resulta de la replicación incompleta, por lo tanto debe ser considerada como una función de reparación.

El estado dinámico de los telómeros depende de varios factores, entre ellos, la procesividad de las telomerasas, la frecuencia de su acción sobre cada telómero particular y la velocidad de degradación del ADNt.

Los telómeros se acortan con cada división celular y el número de divisiones que la célula puede experimentar se correlaciona con la longitud de los telómeros. Este acortamiento pudiera eliminar genes indispensables para la vida o silenciar genes cercanos por el efecto de posición del telómero. Una longitud crítica pudiera ser la señal para la entrada en la senescencia celular. Sin embargo, vale tener presente que no está relacionada con la edad del organismo. (2)

Actualmente se considera que la clave del envejecimiento está en el proceso de la división celular y que el reloj biológico que controla la vida de cada célula sea el telómero.

El tiempo de vida de las células humanas varía considerablemente de un tipo celular a otro. La mayoría de las células de humanos tienen un tiempo de vida relativamente corto (aproximadamente 100 divisiones).

La senescencia se caracteriza por una condición donde las células aunque viables y metabólicamente activas, no proliferan. La transición que ocurre en este proceso es en cierta forma semejante a la diferenciación celular, ya que es irreversible y está acompañada de cambios morfológicos y de expresión génica.

La senescencia es un proceso biológico normal que afecta a casi todas las células del organismo humano, por lo que estudios recientes sugieren que la misma contribuye al envejecimiento del organismo y su principal papel podría ser prevenir el desarrollo del cáncer, acción benéfica que representaría una ventaja evolutiva.

Aunque la estructura del telómero y la actividad de la telomerasa se vinculen tanto al ciclo celular como al cáncer, los supresores de la función de la telomerasa no son considerados oncogenes, ya que, aunque casi todas las líneas celulares tumorales expresan actividad telomerasa, éstas no tienen un control activo sobre el ciclo celular y no basta sólo su presencia para inmortalizar una línea celular. Sin embargo, una célula cancerosa necesita tener actividad telomerasa, ya que sin su presencia la longitud del telómero disminuye, lo que generará una inestabilidad cromosómica y la apoptosis. En tal sentido, la actividad telomerasa o sus represores son un requisito para la célula cancerosa, pero a su vez, no son los responsables de originar una célula cancerosa.

Como la telomerasa es sobreexpresada en tumores, pero no en muchas células somáticas normales, existe una característica diferencial de expresión entre las células tumorales y normales, lo que hace a la telomerasa un blanco para drogas antitumorales.

Diferentes estrategias han sido desarrolladas para inhibir la actividad de la telomerasa e interferir en el desarrollo del tumor, siendo blancos potenciales la subunidad catalítica, el ARN componente de la telomerasa y otras proteínas asociadas con la telomerasa y el ADN telomérico.

La búsqueda de inhibidores de la telomerasa ha sido posible por la introducción de pruebas enzimáticas que permite medir semicuantitativamente la actividad de la telomerasa en extractos celulares.

Recientemente, estas pruebas enzimáticas han sido aplicadas para la evaluación sistemática de miles de productos químicos y desarrollar inhibidores de la actividad de la telomerasa. (6)

Los telómeros se acortan en las células mortales y en la mayor parte de los tejidos somáticos adultos. Se ha propuesto que este acortamiento telomérico limitaría la capacidad proliferativa de las células y contribuiría al proceso natural de envejecimiento. Así mismo, se piensa que la reconstitución de actividad telomerasa en tejidos podría usarse como una terapia génica de aquellas enfermedades asociadas al envejecimiento que estén caracterizadas por una disminución de la capacidad proliferativa y de regeneración tisular. (7)

La longitud de los telómeros es inversa a la edad del organismo al que pertenecen.

En el cáncer, las células poseen telómeros cortos, pero disponen de telomerasa en el 85% de los casos y en el 15% restante, poseen otros mecanismos para alargar los telómeros.

La activación de la telomerasa ha permitido observar un aumento del riesgo de que se produzcan las proliferaciones de células fuera de control generando cáncer. (8)

La ausencia de telomerasa y el acortamiento de los telómeros pueden ser rescatados por la activación de mecanismos alternativos a la telomerasa para mantener los telómeros. Se piensa que estos mecanismos ALT implican procesos de recombinación homóloga.

La actividad telomerasa es abundante durante el desarrollo embrionario y se inhibe rápidamente después del nacimiento. Se ha postulado que altos niveles de telomerasa presentes durante el desarrollo embrionario serían necesarios para mantener la alta proliferación que ocurre durante este proceso. (7)

El mantenimiento de una actividad telomerasa alta durante el período embrionario-fetal garantizaría el crecimiento celular durante el desarrollo. La pérdida de actividad telomerásica desencadenaría un acortamiento telomérico, el cual induciría la senescencia replicativa, es decir, la parada celular. De hecho, después de la inmortalización celular, la longitud de los telómeros se estabiliza y la telomerasa permanece activa.

La senescencia replicativa asociada al acortamiento telomérico va ligada tanto a la pérdida de telomerasa como a la producción de radicales libres por las células en proceso de envejecimiento irreversible. Sin embargo, parece plausible que la causa primera del acortamiento telomérico sea la aparición de lesiones de cadena sencilla del ADN asociadas al estrés oxidativo más que al problema del acortamiento telomérico asociado a la pérdida de la actividad telomerasa. Ello sugeriría que serían las lesiones de cadena sencilla del ADN la causa primera de la inducción del gen p53, responsable de la parada celular reversible o irreversible (senescencia replicativa o “Hayflick limit”). (4)

Existen serios argumentos que sugieren que el acortamiento de telómeros y la reactivación de la telomerasa constituyen factores del envejecimiento y la aparición de cánceres, respectivamente. Se ha sugerido que la función más importante del tipo salvaje p53 puede ser la detención del crecimiento celular como respuesta a la pérdida de telómeros en las células senescentes. Esta hipótesis concuerda con el comportamiento de la mayoría de los tumores que presentan la mutación del p53, y explicaría también la existencia y las características de tipos raros de tumor en los que la función del p53 parece estar retenida. (9)

Varias evidencias sugieren que la respuesta senescente evolucionó para suprimir la tumorigénesis, actuando como mecanismo de seguridad para prevenir la proliferación de células con riesgo de sufrir transformaciones neoplásicas. De acuerdo con esto, las células normales sufren el arresto senescente cuando se enfrentan a diferentes estímulos capaces de inducir o promover transformaciones neoplásicas.

La senescencia celular es un proceso que evolucionó para prevenir el desarrollo de tumores en células mitóticamente competentes de organismos jóvenes para garantizar, en última instancia, la supervivencia de la especie. Precisamente los mecanismos que la inducen pueden provocar crecimientos neoplásicos. El arresto irreversible del crecimiento celular no es el único rasgo característico de su fenotipo, también incluye cambios en la función celular, sobre todo en las funciones secretoras, que pueden afectar la integridad del tejido y contribuir de esta forma a las disfunciones orgánicas asociadas a la vejez. Esto sugiere que la senescencia celular puede ser un ejemplo de pleiotropismo antagónico y que es precisamente la vejez el precio que se paga por un óptimo estado de salud en la juventud. (10)

4 - CONCLUSIONES

No existe una tendencia general a la reducción telomérica en tejidos malignos.

El hecho de que la mayoría de las neoplasias humanas muestren actividad de telomerasa podría indicar a dicha enzima como un marcador tumoral específico y prevalente, constituyendo un muy buen blanco para realizar terapia anti-cáncer utilizando inhibidores de la misma. (5)

La determinación de la actividad de la telomerasa pudiera ser utilizada para el diagnóstico precoz del cáncer en pruebas no invasivas y los inhibidores de la enzima pudieran ser usados como agentes antitumorales con un alto grado de selectividad para las células transformadas. (2)

Los agentes inhibidores de la telomerasa pueden provocar que las células cancerosas pierdan sus telómeros y mueran, antes de que las células normales, con telómeros mucho más largos, pierdan una cantidad de telómeros lo suficientemente grande como para que sufran cualquier efecto adverso.

La actividad de la enzima podría ser útil en la diferenciación de lesiones precancerosas que podrían progresar a cáncer de aquellas que no lo son. También puede ser útil para predecir el curso clínico de un paciente después de que el cáncer le ha sido diagnosticado. (1)

Muchas perspectivas han sido abiertas por la hipótesis según la cual muchos cánceres deben activar la enzima telomerasa para desarrollarse. Sin embargo, hay preguntas que están en suspenso requiriendo mayor información, tales como:

  • ¿La activación de la telomerasa es necesaria para la inmortalización o aparece una vez que la célula es inmortal?
  • ¿El acortamiento de los telómeros es causa de la senescencia?
  • ¿El mecanismo de mantenimiento de la longitud de los telómeros, que son telomerasa independientes, corren el riesgo de volver ineficaces a las drogas antitelomerasas?

A pesar de estas incertidumbres, es necesario constatar que la telomerasa puede cumplir con muchos de los criterios para ser blanco específico para la aplicación de una terapia antitumoral. Las drogas antitelomerasa parecen ser así, en el futuro, un complemento para los tratamientos antineoplásicos convencionales actuales, sobre todo, cuando la masa tumoral es pequeña, por lo que esta terapia es prometedora para tratar de erradicar la enfermedad infraclínica. (6)

Los telómeros y la telomerasa tienen un papel clave en procesos tan importantes para la salud humana como el cáncer, el envejecimiento y la sensibilidad a radiaciones ionizantes (de relevancia para radioprotección y radioterapia). Sin embargo, aun quedan determinados aspectos importantes del envejecimiento humano, tales como las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades cardiovasculares en las que aun no se ha podido relacionar la pérdida de la capacidad proliferativa con el acortamiento telomérico. Estudios futuros, sin duda, aclararán la relevancia o no de los telómeros en estos procesos. (7)

“Cuando aumenta nuestro conocimiento, obligatoriamente aumenta nuestro desconocimiento”

(Sócrates)

5 - REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

  • Benavides A. (2008). Telomerasa: fuente de juventud para la célula. Cienfuegos: Revista Electrónica de las Ciencias Médicas 6(2): 68-71.
  • Hernández RA. (1999). Telómeros y telomerasa. Rev Cubana Invest Biomed 18(2): 121-9.
  • Pérez MR., Dubner D., Michelin S., Gisone P., Carosella E. (2002). Telómeros y reparación del daño genómico: su implicancia en patología humana. Buenos Aires: Medicina 62(6): 593-603.
  • Benito de las Heras MR. (2009). Senescencia replicativa y Telomerasa. Monografías de la Real Academia Nacional de Medicina 3: 91-98.
  • Cottliar A., Slavutsky I. (2001). Telómeros y actividad de telomerasa: su participación en el envejecimiento y el desarrollo neoplásico. Buenos Aires: Medicina 61(3): 335-342.
  • Arvelo F., Morales A. (2004). Telómero, telomerasa y cáncer. Acta Científica Venezolana 55: 288-303.
  • Blasco MA. (2009). Telomerasa, telómeros: cáncer y envejecimiento. Monografías de la Real Academia Nacional de Medicina 7: 177-192
  • Jara R. (2008). Envejecimiento, proceso biológico y oportunidad de intervención preventiva o terapéutica. Rev Hosp Clín Univ Chile 19: 284-90.
  • Anisimov VN. (2004). Investigación experimental sobre envejecimiento: del falso conocimiento a la verdadera ignorancia. Rev Esp Geriatr Gerontol 39(5): 320-8.
  • (10) Pardo G., Delgado R. (2003). Senescencia celular y envejecimiento. Rev             Cubana Invest Bioméd 22(3).